Предупреждая о редких заболеваниях, эти пренатальные тесты обычно ошибаются

После года лечения бесплодия Яэль Геллер была очень рада, когда в ноябре 2020 года узнала, что беременна. После нормального УЗИ она была достаточно уверена, чтобы сказать своему 3-летнему сыну, что в ее животе находится его "братик или сестричка".

Но через несколько недель, когда она везла сына домой из школы, ей позвонили из кабинета врача. Дородовой анализ крови показал, что у ее плода может отсутствовать часть хромосомы, что может привести к серьезным заболеваниям и психическим расстройствам.

Сидя вечером с мужем на диване, она расплакалась, объясняя, что им, возможно, придется принять решение о прерывании беременности. Он спокойно воспринял новость. "Как это происходит со мной?" вспоминает 32-летняя г-жа Геллер.

На следующий день врачи с помощью длинной, болезненной иглы извлекли небольшой кусочек плаценты. Он был исследован и показал, что первоначальный результат был ошибочным. Теперь у нее есть 6-месячный Эммануэль, у которого нет никаких признаков заболевания, на которое был сделан положительный анализ.

Г-жа Геллер была введена в заблуждение чудесным обещанием, которое Силиконовая долина дала будущим матерям: несколько пробирок их крови, взятых в первом триместре, могут позволить компаниям с поразительной точностью обнаружить серьезные проблемы развития в ДНК плода.

Всего за десять лет тесты прошли путь от лабораторных экспериментов до индустрии, которая обслуживает более трети беременных женщин в Америке, привлекая в бизнес такие крупные компании, как Labcorp и Quest Diagnostics, а также множество начинающих компаний.

Первоначально тесты искали синдром Дауна и работали очень хорошо. Но поскольку производители пытались перегнать друг друга, они стали предлагать дополнительные скрининги на все более редкие заболевания.

Как показало исследование, проведенное газетой The New York Times, прогнозы серьезных заболеваний, сделанные этими новыми тестами, обычно оказываются неверными.

Это относится и к скринингу, который дал положительный результат для г-жи Геллер и который выявляет синдром Прадера-Вилли, состояние, которое дает мало шансов на самостоятельную жизнь во взрослом возрасте. Исследования показали, что его положительные результаты оказываются неверными более чем в 90 процентах случаев.

Тем не менее, в брошюрах и листах с результатами тестов компании описывают эти тесты беременным женщинам и их врачам как практически достоверные. Они рекламируют свои результаты как "надежные" и "высокоточные", предлагая "полную уверенность" и "душевное спокойствие" для пациентов, которые хотят знать как можно больше.

Некоторые компании предлагают тесты, не публикуя никаких данных о том, насколько хорошо они работают, или указывают цифры для своих лучших скринингов, забывая о более слабых. Другие основывают свои заявления на исследованиях, в которых только одна или две беременности действительно имели соответствующее заболевание.

Это не первые компании Кремниевой долины, которые пытаются построить бизнес на анализах крови. За несколько лет до открытия первой компании по пренатальному тестированию другая компания, Theranos, заявила, что может провести более тысячи тестов на крошечном образце крови, после чего она потерпела крах из-за обвинений в мошенничестве.

В отличие от Theranos, научная основа способности этих компаний проверять кровь на распространенные заболевания не подвергается сомнению. Эксперты утверждают, что эта технология произвела революцию в скрининге на синдром Дауна, значительно сократив необходимость в более рискованных тестах.

Однако та же технология, известная как неинвазивное пренатальное тестирование, или НИПТ, показывает гораздо худшие результаты при поиске менее распространенных заболеваний. Большинство из них вызвано отсутствием небольших фрагментов хромосом, называемых микроделециями. Другие возникают из-за недостающих или лишних копий целых хромосом. Они могут иметь широкий спектр симптомов, включая умственную отсталость, пороки сердца, сокращение продолжительности жизни или высокий уровень детской смертности.

Не каждый пациент проходит скрининг на все заболевания; врачи сами решают, что назначать, а большинство компаний продают тест на микроделеции как дополнительное дополнение к скринингу на Дауна. Большинство производителей тестов не говорят, как часто проводятся их тесты на микроделеции.

Но очевидно, что некоторые из тестов широко используются. Один из крупных производителей тестов, компания Natera, заявила, что в 2020 году она провела более 400 000 скринингов на одну микроделецию - это эквивалентно тестированию примерно 10 процентов беременных женщин в Америке.

Чтобы оценить новые тесты, The Times опросила исследователей, а затем объединила данные многочисленных исследований, чтобы получить наилучшую оценку того, насколько хорошо работают пять наиболее распространенных тестов на микроделеции.

Анализ показал, что положительные результаты этих тестов оказываются неверными примерно в 85 процентах случаев.

Эксперты говорят, что не существует единого порога того, как часто тест должен давать положительные результаты, чтобы его стоило предлагать. Они отмечают, что если тесты действительно точно выявляют аномалию, это может дать будущим родителям время узнать и подготовиться к предстоящим трудностям. Некоторые говорят, что один из распространенных скринингов на микроделеции, выявляющий состояние, называемое синдромом Ди Джорджа, имеет наибольший потенциал, чтобы принести пользу.

Но существуют сотни синдромов микроделеций, а наиболее обширные тесты выявляют от пяти до семи, поэтому женщинам не следует воспринимать отрицательный результат как доказательство того, что у их ребенка нет генетического заболевания. Для пациентов, которые особенно обеспокоены, акушеры, изучающие данные скрининги, в настоящее время рекомендуют другие виды тестирования, которые связаны с небольшим риском выкидыша, но являются более надежными.

Некоторые говорят, что скрининги крови, позволяющие выявить самые редкие заболевания, приносят мало пользы, а только повышают прибыль компаний, занимающихся тестированием.

"Это немного похоже на проведение маммографии у детей", - говорит Мэри Нортон, акушер и генетик из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. "Вероятность рака груди так мала, так зачем вы это делаете? Я думаю, что это чисто маркетинговый ход".

Существует мало ограничений на то, что могут предлагать производители тестов. Управление по контролю за продуктами и лекарствами часто требует оценки того, насколько часто другие важные медицинские тесты оказываются правильными и четко ли объясняются недостатки пациентам и врачам. Но F.D.A. не регулирует этот тип тестов.

Альберто Гутьеррес, бывший директор офиса F.D.A., который контролирует многие медицинские тесты, изучил маркетинговые материалы трех тестирующих компаний и назвал их "проблематичными".

"Я думаю, что информация, которую они предоставляют, вводит в заблуждение", - сказал он.

Пациентки, получившие положительный результат, должны пройти последующее тестирование, которое часто требует забора амниотической жидкости или образца плацентарной ткани. Эти анализы могут стоить тысячи долларов, связаны с небольшим риском выкидыша и могут быть проведены только на поздних сроках беременности - в некоторых штатах уже после того, как разрешены аборты.

Компании уже много лет знают, что последующее тестирование проводится не всегда. Исследование 2014 года показало, что 6 процентов пациенток с положительным скринингом сделали аборт, не пройдя еще один тест для подтверждения результата. В том же году газета The Boston Globe процитировала врача, рассказавшего о трех случаях прерывания беременности после неподтвержденных положительных результатов.

Три генетика рассказали о более свежих примерах в интервью газете "Таймс". Один из них рассказал о случае, когда повторное тестирование показало, что плод здоров. Но к моменту получения результатов пациентка уже прервала беременность.

После ознакомления с некоторыми материалами The Times полдюжины крупнейших компаний, занимающихся пренатальным тестированием, отклонили просьбы об интервью. Они опубликовали письменные заявления, в которых говорится, что пациентки должны всегда проверять результаты с врачом, и предупреждают, что тесты предназначены не для диагностики заболевания, а для выявления пациентов с высоким риском, нуждающихся в дополнительном обследовании.

В своих интервью 14 пациентов, получивших ложноположительные результаты, рассказали о мучительных переживаниях. Они вспомнили, как судорожно искали информацию о заболеваниях, о которых они никогда не слышали, а затем бессонные ночи и дни, когда они прятали свои выпуклые животы от друзей. Восемь человек сказали, что никогда не получали никакой информации о возможности ложноположительного результата, а пятеро вспомнили, что их врач расценил результаты теста как окончательные.

Когда беременность Мередит Бэннон дала положительный результат теста на синдром Ди Джорджа, ей позвонила медсестра и сказала, что они с мужем скоро столкнутся с "трудными решениями", связанными с "качеством жизни" их ребенка, что, как поняла Мередит Бэннон, означало выбор о том, стоит ли прерывать беременность.

Звонок раздался, когда г-жа Бэннон ехала к родителям, а ее сын сидел на заднем сиденье в футболке "старшего брата". "Я возвращалась домой, чтобы сказать им, что беременна, но вместо этого мне пришлось сообщить им новость, что я получила этот ужасный результат", - вспоминает г-жа Бэннон.

Дальнейшее тестирование показало, что результат был ошибочным. Ее ребенок должен родиться в апреле.

Некоторые женщины после получения положительных результатов скрининга начали предварительно планировать аборты.

"Я не могла не думать о прерывании беременности", - сказала 33-летняя Эллисон Михалич, чей скрининг неверно показал, что у ее ребенка может быть синдром Тернера, который может вызвать бесплодие и пороки сердца. (Исследования показывают, что положительные результаты теста ошибочны в 74 процентах случаев). В то время она жила в Индиане и вспоминает, как пыталась организовать повторное тестирование до введения в штате запрета на аборты на 22 неделе беременности.
Большой рынок для редких заболеваний

В период с 2011 по 2013 год небольшая биотехнологическая компания Sequenom, расположенная в Кремниевой долине, увеличилась в три раза. Ключ к ее успеху: MaterniT21, новый тест пренатального скрининга, который очень хорошо выявлял синдром Дауна.

Старые скрининговые тесты занимали месяцы и требовали многократных анализов крови. Новый тест дает меньше ложноположительных результатов при одном заборе крови.

Тест также мог определить пол плода. Он быстро стал хитом. Люди приходили и говорили: "Я хочу этот тест на пол", - вспоминает доктор Анджали Каймал, специалист по материнско-плодовой медицине из Массачусетской больницы общего профиля.

Конкуренты начали выпускать свои собственные тесты. Сегодня аналитические оценки объема рынка варьируются от 600 миллионов долларов до миллиардов, и ожидается, что к 2025 году число женщин, проходящих эти тесты, удвоится.

Поскольку компании начали искать способы дифференцировать свою продукцию, многие решили начать скрининг на все более редкие заболевания. Все скрининги могут проводиться в рамках одного и того же забора крови, и врачи уже назначают множество анализов во время коротких дородовых визитов, поэтому некоторые, вероятно, не думают о том, чтобы добавить еще несколько.

Однако для тестирующей компании добавление микроделеций может удвоить сумму, которую платит страховщик - в среднем от 695 долларов за базовые тесты до 1349 долларов за расширенную панель, по данным компании по сбору медицинских данных Concert Genetics. (Пациенты, чья страховка не полностью покрывала тесты, рассказывают, что им выставляли счета на совершенно разные суммы - от нескольких сотен до тысяч долларов).

Но эти заболевания были настолько редкими, что тесты находили мало случаев.

Возьмем компанию Natera, которая в 2020 году провела 400 000 тестов на синдром Ди Джорджа - заболевание, связанное с пороками сердца и умственной отсталостью.

Компания Natera отклонила просьбу об интервью после того, как The Times представила свой отчет. В своих заявлениях компания заявила, что раннее выявление синдрома Ди Джорджа может "значительно улучшить" результаты лечения пациентов, и подчеркнула, насколько редко она выявляет некоторые другие заболевания. (Например, скрининг, давший ложноположительный результат на синдром Прадера-Вилли во время беременности г-жи Геллер, с 2015 года давал положительные результаты всего 113 раз). Компания указала на недавнее исследование 20 000 беременных женщин, которое показало, что данное заболевание встречается у 1 из 1 600 рожениц, что в два раза чаще, чем по другим оценкам.

Компания предлагает бесплатное генетическое консультирование пациентам с положительным результатом. Natera также публикует данные о том, как часто положительные результаты оказываются верными, и включает эту информацию в листы с результатами обследования пациентов.

Другие компании публикуют мало информации о том, сколько тестов они продают, и гораздо меньше исследований о том, насколько хорошо работают их скрининги.

Пренатальный тест Prequel компании Myriad Genetics предлагает пять скринингов на микроделеции, хотя исследование этого теста включает всего два подтвержденных случая микроделеций.

В своем заявлении компания Myriad подсчитала, что только у одного из 9000 ее пациентов выявляется положительный результат на микроделеции. Она заявила, что ее данные показывают, что "очень небольшая часть" из них ошибается, но отказалась предоставить конкретные цифры.

Некоторые компании проводят тесты на настолько редкие состояния, что существует мало известных примеров для сравнения.

Компании Labcorp, которая приобрела Sequenom, и Myriad Genetics предлагают скрининг на одно заболевание, которое настолько редко, что его распространенность неизвестна, и другое, называемое синдромом Якобсена, которое встречается у 1 из 100 000 новорожденных.

Доктор Диана Бианки руководит лабораторией Национального института здравоохранения, изучающей пренатальные скрининги крови. Она сказала о синдроме Якобсена: "За 20 с лишним лет работы генетиком я ни разу не встречала такого случая".

Полная уверенность в каждом результате

Эти недостатки редко упоминаются, когда компании объясняют врачам и пациентам суть тестов.

В отчете лаборатории Labcorp MaterniT21 пациентам сообщается, что тест "выявил" проблему, хотя большинство исследований показывают, что положительные результаты этого скрининга обычно ошибочны. Компания Myriad Genetics на своем сайте, посвященном пренатальному тестированию, рекламирует "полную уверенность в каждом результате", но ничего не говорит о том, как часто могут возникать ложноположительные результаты.

После того, как The Times поинтересовалась о таких тестах, Myriad убрала эту формулировку.

The Times изучила 17 брошюр для пациентов и врачей от восьми тестирующих компаний, включая Natera, Labcorp, Quest и более мелких конкурентов. В десяти из этих брошюр ни разу не упоминалось, что может произойти ложноположительный результат. Только в одной упоминалось, как часто каждый тест дает неверные положительные результаты.

Генетические консультанты, которые сталкивались с ложноположительными результатами, говорят, что некоторые врачи могут не понимать, насколько плохо работают тесты. И даже когда медработники правильно интерпретируют информацию, пациенты все равно могут быть склонны верить уверенно звучащим таблицам с результатами.

Когда 25-летняя Клои Канида получила положительный результат теста Harmony компании Roche в сентябре, таблица результатов казалась ясной: в ней говорилось, что ее дочь с вероятностью "более 99/100" родится с синдромом Патау - заболеванием, при котором дети часто не выживают дольше недели.

Акушер пытался успокоить ее, ссылаясь на независимые данные, согласно которым для женщины ее возраста 93 процента положительных результатов оказываются ошибочными.

Но г-жа Канида не могла перестать думать о листе с результатами. Она вспоминает, как плакала во время УЗИ, думая, что это один из немногих случаев, когда она увидит, как двигается ее ребенок.

Потратив 1200 долларов на повторные анализы, она узнала, что ее беременность была здоровой, и что ее дочь не родится с синдромом Патау. Сейчас она находится в третьем триместре беременности.

"Я бы хотела, чтобы нас проинформировали о проценте ложноположительных результатов до того, как я согласилась на тест", - сказала она. "Мне не дали никакой информации об этом".

Компания Roche, которая недавно продала тест Harmony другой компании, заявила в своем заявлении, что "все женщины должны обсудить свои результаты со своим лечащим врачом", прежде чем принимать какие-либо решения на основании результатов скрининга.

Три эксперта проанализировали маркетинговые материалы и таблицы результатов для газеты "Таймс" и назвали очевидные причины, по которым пациент может быть в замешательстве.

"Эти цифры бессмысленны", - сказал г-н Гутьеррес, бывший сотрудник Ф.Д.А., просмотрев рекламу теста Quest Diagnostics QNatal Advanced Test.

Этот тест рекламируется как дающий положительный результат на микроделеции в 75 процентах случаев. Но эта цифра взята из одного исследования, в котором было девять подтвержденных случаев микроделеций, для теста, который проверяет семь таких нарушений. Компания не уточняет, как работают тесты по отдельности, и отказалась предоставить эти данные. (В заявлении Quest говорится, что ее тест имеет "отличные показатели").

Десятилетие назад Ф.Д.А. рассматривало возможность регулирования этих тестов, но отказалось от этой идеи. Если бы агентство осуществляло надзор, сказал г-н Гутьеррес, от Quest потребовали бы опубликовать брошюру, но "она не выглядела бы так".

Тем не менее, компании идут вперед, рассматривая микроделеции как важную бизнес-возможность - особенно если они смогут убедить больше врачей заказывать их и больше страховщиков покрывать их.

Компания Myriad Genetics, которой принадлежит тест Prequel, сообщила инвесторам, что планирует начать скрининг микроделеций "следующего поколения" в 2022 году и что она будет лоббировать профессиональное общество акушеров, чтобы они начали рекомендовать этот тест своим членам.

С 2013 года компания Natera провела более двух миллионов скринингов на синдром Дауна. В 2015 году компания вышла на биржу, и стоимость ее акций выросла до 8,8 миллиарда долларов.

С расширением панели скрининга компания видит в будущем еще больший рост. "Это действительно важный момент для бизнеса микроделеций", - сказал главный исполнительный директор компании Стив Чепмен на конференции для инвесторов в январе прошлого года.

Доходы компании в 2020 году составили 391 миллион долларов, а в 2021 году, по его прогнозам, они превысят 615 миллионов долларов. Но если больше страховщиков начнут оплачивать тесты на микроделеции, сказал г-н Чепмен, потенциал "огромен" - это может приносить еще до 300 миллионов долларов каждый год.