Остановка прогресса и счастливые случайности: Как создавались мРНК-вакцины

За тысячи миль от лаборатории доктора Барни Грэма в Бетесде, штат Мэриленд, новый пугающий коронавирус перешел от верблюдов к людям на Ближнем Востоке, убивая каждого третьего инфицированного. Эксперт по самым трудноизлечимым вирусам в мире, доктор Грэм уже несколько месяцев работал над созданием вакцины, но так ничего и не добился.

Теперь он был в ужасе от того, что вирус, Ближневосточный респираторный синдром, или MERS, заразил одного из ученых его лаборатории, который заболел лихорадкой и кашлем осенью 2013 года после паломничества в священный город Мекку.

Мазок из носа дал положительный результат на коронавирус, казалось, подтверждая худшие опасения доктора Грэхема, но второй анализ принес облегчение. Это был легкий коронавирус, вызывающий обычную простуду, а не MERS.

Доктор Грэхем почувствовал прилив интуиции: Возможно, стоит повнимательнее присмотреться к этому обыденному вирусу простуды.

Это был импульс, рожденный скорее из удобства и любопытства, чем из предвидения, без особых ожиданий славы или прибыли. Однако решение изучить простуду коллеги привело к важнейшим открытиям. Вместе с другими случайными открытиями, которые в то время казались незначительными, они в конечном итоге привели к созданию мРНК-вакцин, которые сегодня защищают сотни миллионов людей от Covid-19.

Эти вакцины были разработаны с рекордной скоростью и появились чуть более чем через год после того, как в Китае появилась загадочная пневмония, в то время как многое другое - политические распри, общественное недоверие и неудачное государственное планирование - пошло не так.

Они продолжают удивлять: даже сейчас, когда вариант Омикрон подпитывает новую волну пандемии, вакцины оказались удивительно стойкими в защите от тяжелых заболеваний и смерти. А производители - компании Pfizer, BioNTech и Moderna - утверждают, что технология мРНК позволит им быстро адаптировать вакцины, чтобы противостоять любой новой опасной версии вируса, которую принесет эволюция.

Скептики воспользовались быстрым развитием вакцин - одним из самых впечатляющих подвигов медицинской науки в современную эпоху - чтобы подорвать доверие к ним со стороны общественности. Но прорывы, лежащие в основе вакцин, разворачивались на протяжении десятилетий, постепенно, по мере того как ученые всего мира проводили исследования в разных областях, не представляя, что однажды их работа объединится, чтобы укротить пандемию века.

Фармацевтические компании использовали эти находки и разработали последовательный продукт, который можно было производить в больших масштабах, отчасти с помощью операции "Ускорение" - многомиллиардной программы администрации Трампа по ускорению разработки и производства вакцин, лекарств и диагностических тестов для борьбы с новым вирусом.

Однако в течение многих лет ученые, которые сделали вакцины возможными, искали деньги и боролись с общественным безразличием. Их эксперименты часто заканчивались неудачей. Когда работа становилась слишком тяжелой, некоторые из них бросали ее. И все же на этом непредсказуемом, зигзагообразном пути наука постепенно развивалась, извлекая знания из неудач.

Вакцины стали возможны только благодаря усилиям в трех областях. Первая началась более 60 лет назад с открытия мРНК, генетической молекулы, которая помогает клеткам создавать белки. Несколько десятилетий спустя двое ученых из Пенсильвании решили осуществить то, что казалось несбыточной мечтой: использовать эту молекулу для того, чтобы заставить клетки производить крошечные части вирусов, которые укрепят иммунную систему.

Вторая попытка была предпринята в частном секторе, когда биотехнологические компании Канады, занимающиеся зарождающейся генной терапией - модификацией или восстановлением генов для лечения заболеваний - искали способ защитить хрупкие генетические молекулы, чтобы их можно было безопасно доставить в клетки человека.

Третье важнейшее направление исследований началось в 1990-х годах, когда правительство США приступило к многомиллиардным поискам вакцины для профилактики СПИДа. Эти усилия финансировали группу ученых, которые пытались нацелиться на все важные "шипы" на вирусах H.I.V., которые позволяют им вторгаться в клетки. Эта работа не привела к созданию успешной вакцины против H.I.V.. Но некоторые из этих исследователей, включая доктора Грэхема, отклонились от поставленной задачи и в конечном итоге раскрыли секреты, которые позволили картировать шипы коронавирусов.

В начале 2020 года эти различные направления исследований объединились. Шип вируса Ковид был закодирован в молекулах мРНК. Эти молекулы были завернуты в защитный слой жира и разлиты в маленькие стеклянные флаконы. Когда менее чем через год уколы были сделаны, клетки реципиентов ответили выработкой белков, похожих на шипы - и это обучило организм атаковать коронавирус.

Эта необычная история подтвердила перспективность фундаментальных научных исследований: раз в жизни старые открытия могут быть извлечены из безвестности и войти в историю.

"Все было на месте - я видела это своими глазами", - сказала доктор Элизабет Халлоран, биостатистик по инфекционным заболеваниям из Центра исследования рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле, которая занималась исследованиями вакцин более 30 лет, но не участвовала в разработке мРНК-вакцин. "Это было просто чудо".

Коварный вирус

В декабре 1996 года президент Билл Клинтон пригласил доктора Энтони С. Фаучи в Овальный кабинет, чтобы проинформировать его о серьезной пандемии того времени - СПИДе, от которого к тому времени умерло более 350 000 человек в США и еще шесть миллионов по всему миру.

Доктор Фаучи, ведущий правительственный ученый, занимавшийся исследованием вируса, испытывал странную надежду. Впервые с момента появления вируса ежегодная смертность от СПИДа в стране снизилась благодаря нескольким новым препаратам, которые были протестированы и одобрены после нескольких лет интенсивного общественного давления со стороны активистов из числа пациентов.

Но в их арсенале по-прежнему отсутствовал самый ценный инструмент: вакцина. И президент был нетерпелив.

Доктор Фаучи вспоминает, что когда они вышли в Розовый сад, президент повернулся к нему и сказал: "Вы знаете о СПИДе как о болезни с 1981 года. Почему же у вас до сих пор нет вакцины?".

Д-р Фаучи, ошеломленный, сказал президенту, что до сих пор исследовательские усилия были в основном нескоординированными. Затем он сделал смелое предложение: создать исследовательский центр, где ученые разных направлений могли бы общаться друг с другом и сотрудничать, с целью создания вакцин, а не доказывать, что их собственная дисциплина знает все ответы.

Г-н Клинтон обратился к своему начальнику штаба Леону Панетте. "Вы думаете, мы сможем это сделать?" - спросил он.

"Вы - президент Соединенных Штатов", - вспоминает г-н Панетта. "Вы можете делать все, что захотите".

Д-р Фаучи решил, что они ему льстят. Исследования вакцин вряд ли можно назвать захватывающей наукой, и они уже давно отошли на второй план по сравнению с усилиями по лечению рака и сердечных заболеваний. Но пять месяцев спустя д-р Фаучи получил звонок от одного из спичрайтеров президента. Клинтон собирался выступить с речью в Университете штата Морган в Балтиморе и хотел объявить о создании исследовательского центра вакцин. Не мог бы доктор Фаучи дать описание? "Я был совершенно потрясен, - говорит доктор Фаучи.

Одним из первых ученых, привлеченных к новой работе, был доктор Грэм. Бородатый вирусолог со спокойным характером, который при росте 6 футов 5 дюймов возвышался над большинством своих коллег в Университете Вандербильта в Нэшвилле, он начинал свою карьеру как клиницист. Но в 1982 году, когда он только начинал работать главным ординатором в больнице, он пережил сокрушительный опыт.

В отделение неотложной помощи поступил бездомный мужчина с бредом, поражениями кожи и множественными инфекциями в легких, печени и селезенке. Просмотрев его карту, доктор Грэм был ошеломлен разрушением иммунной системы этого человека и заподозрил новый вирус, распространяющийся среди наркоманов и гомосексуалистов. Он оказался прав: У мужчины был СПИД.

Вскоре больницу заполнили пациенты с тем же набором симптомов - часто молодые мужчины, скелетные и безнадежно больные, наполнявшие персонал отчаянием.

"Это было страшно - ужасно", - говорит доктор Грэм. Каким бы загадочным ни был вирус, он поклялся найти способ предотвратить его распространение. "Я хочу стать вирусологом", - сказал он заведующему отделением инфекционных заболеваний. "Чем я буду заниматься?"

Исследовательский центр вакцин открыл свои двери в 2000 году в кампусе Национального института здоровья в Бетесде, штат Мэриленд, с годовым бюджетом в 43,9 миллиона долларов в сегодняшних долларах и штатом из 56 сотрудников. Среди них был доктор Грэм. Сейчас штат сотрудников составляет 444 человека, а бюджет - около 180 миллионов долларов.

В дополнение к этим исследованиям N.I.H. потратил более 1,5 миллиарда долларов за тот же период на сеть клинических испытаний экспериментальных вакцин против H.I.V. по всей стране. Было испытано около 85 вакцин против ВГВ. Ни одна из них не сработала.

Неудачи с вакциной против ВГВ

Вакцины защищают людей, давая иммунной системе предварительную информацию о вторгшемся микробе, чтобы она могла подготовить надежную защиту против настоящего микроба.

Но против H.I.V. оказалось невозможно сделать прививку по целому ряду причин. Другие вирусы могут использовать тот или иной защитный механизм, чтобы обойти иммунную систему. Но H.I.V., похоже, использовал их все, сказал доктор Грэм: "Если бы мы смогли придумать, как сделать вакцину против H.I.V., все проблемы с другими вирусами были бы решены".

Некоторые исследователи из центра решили попробовать новый, более теоретический подход, хотя это была долгая попытка. Они составят подробную карту атомной структуры шипа H.I.V., выступающего белка, который позволяет вирусу вторгаться в клетки человека. Затем они попытаются определить часть шипа, которая наиболее уязвима для антител - компонентов иммунной системы, распознающих вирусы и способных блокировать проникновение шипа в другие клетки. В конечном итоге, цель заключалась в том, чтобы создать вакцину, которая показывала бы организму безвредную версию того же самого участка шипа.

Они знали, что это будет непросто. Шипы ВГВ постоянно меняют форму, принимая одну форму до вторжения в клетку и другую, когда вирус проникает внутрь. Вакцина в идеале должна использовать только ту форму, которая вызывает мощные антитела против начальной формы шипа, чтобы иметь наилучшие шансы не допустить проникновения вируса. Но ученые годами пытались определить, какую форму выбрать. Составление карты шипа было похоже на попытку схватить желе.

В 2008 году 27-летний Джейсон Маклеллан из пригорода Детройта подал заявку на вступление в группу Исследовательского центра вакцин, работающую именно над этой проблемой. Когда он рос, его отец управлял продуктовым магазином, а мать вела домашнее хозяйство. Он учился в Государственном университете Уэйна на полную стипендию, став первым в своей семье, получившим высшее образование.

Он поступил в аспирантуру, чтобы изучать рентгеновскую кристаллографию - сложное и кропотливое искусство создания крошечных кристаллов белков, а затем облучения их рентгеновскими лучами для выяснения их трехмерной структуры.

Но к тому времени, когда его приняли на работу в центр, доктор Маклеллан уже устал гоняться за формой одной молекулы за другой, никогда не зная, что из этого получится. Он хотел работать над молекулами, которые будут иметь значение для здоровья человека, например, H.I.V.

Однако уже через шесть месяцев доктор Маклеллан был сбит с толку H.I.V. и хотел применить его уроки к другому патогену.

Поэтому он обратился к своему боссу, Питеру Квонгу, с нестандартным предложением: Давайте начнем работать над более управляемым вирусом.

Доктор Маклеллан сказал, что настало время прицелиться "в нечто важное, но более управляемое".

Д-р Квонг не хотел отвлекаться от ВПЧ. Поскольку вирус ежегодно убивает более миллиона человек во всем мире, д-р Квонг считал, что он обязан оставаться сосредоточенным.

Тем не менее, доктор Квонг вынес предложение своего протеже о поиске других целей на голосование всей своей команды, так же как он решал вопросы о том, кого нанять на работу и какое оборудование купить. Результат был почти единогласным, вспоминает д-р Квонг: "Попробуйте другие".

Доктору Маклеллану не пришлось далеко искать. Он работал в переливной зоне на другом этаже лаборатории д-ра Квонга и сидел рядом с д-ром Грэхемом, который в течение многих лет изучал не только H.I.V., но и респираторно-синцитиальный вирус, или РСВ, - болезнь, которая может убить маленьких детей. Они разговорились, и доктор Маклеллан начал изучать структуру белка, который помогает вирусу соединяться с клетками.

В последующие годы их успех в стабилизации этого белка открыл дверь для нескольких вакцин против РСВ, которые сейчас проходят клинические испытания.

И хотя они никогда не ожидали этого, их случайное сотрудничество окажется решающим для понимания нового страшного вируса, который появится более десяти лет спустя.

Несбыточная мечта

В 1950-х годах молекула, лежащая в основе вакцин мРНК, была покрыта тайной. Биологи середины века знали, что чертежи для создания белков - ДНК - находятся в центре клеток, и что другие структуры внутри клеток, называемые рибосомами, фактически производят белки. Но они не знали, как генетические чертежи попадают на клеточные фабрики.

15 апреля 1960 года на бешеной и восторженной встрече в одном из офисов Кембриджского университета полдюжины звезд зарождающейся области молекулярной биологии, включая будущих лауреатов Нобелевской премии Фрэнсиса Крика и Сиднея Бреннера, прозрели. Неуловимая молекула, известная как X (произносится как "икс", поскольку ее название было предложено французскими учеными), была посланником.

Ученые выяснили, что X переносит копии сегментов ДНК-кода на рибосомы - клеточные машины, которые считывают код и производят соответствующие белки. Ученые назвали эту молекулу мессенджер-РНК, или мРНК.

Но при всем своем первоначальном воодушевлении, эти тяжеловесы в этой области не смогли сделать с мРНК больше ничего. Молекулу было практически невозможно выделить из клеток, потому что она распадалась на части при извлечении.

"Молекулярные биологи были гораздо больше увлечены ДНК и белками", - говорит Дуг Мелтон, биолог из Гарварда, который в 1984 году выяснил, как сделать мРНК в лаборатории. "МРНК просто раздражала, потому что она так легко разрушалась".

В течение десятилетий мало кто из ученых обращал внимание на эти хрупкие молекулы. Возможно, они никогда бы не попали в вакцины Ковида, если бы не случайная встреча двух ученых за ксероксным аппаратом в Пенсильванском университете.

Доктор Дрю Вайсман, врач и вирусолог, настолько неразговорчивый, что его семья любила шутить, что у него есть ежедневный лимит слов, отчаянно искал новые подходы к созданию вакцины против H.I.V.. В начале своей карьеры он провел годы в лаборатории доктора Фаучи в N.I.H., тестируя лечение СПИДа, которое оказалось токсичным.

Однажды в 1998 году он работал за копировальным аппаратом на медицинском факультете Пенсильванского университета, когда к нему подошла женщина. Каталин Карико, 44-летняя ученая из Венгрии, была такой же жизнерадостной, как и замкнутый доктор Вайсман. Она приехала в США два десятилетия назад, когда на ее исследовательскую программу в Университете Сегеда закончились деньги. Но в американских исследовательских лабораториях она была маргинализирована, не имея постоянной должности, грантов и публикаций. Она искала точку опоры в Пенсильванском университете, зная, что ей разрешат остаться, только если ее примет другой ученый.

Ее навязчивой идеей была мРНК. Вопреки сложившейся десятилетиями ортодоксальной точке зрения, что она непригодна для клинического использования, она верила, что она даст толчок многим медицинским инновациям. Теоретически, ученые могли заставить клетку производить любой тип белка, будь то шип вируса или лекарство, например, инсулин, если только они знали ее генетический код.

"Я сказал: "Я - ученый РНК. Я могу делать с РНК все, что угодно", - вспоминает д-р Карико, говоря об этом д-ру Вайсману. Он спросил ее: Можете ли вы сделать вакцину против ВГВ?

"О да, о да, я могу это сделать", - сказала д-р Карико.

До этого момента коммерческие вакцины вводили в организм модифицированные вирусы или их части, чтобы обучить иммунную систему атаковать вторгшиеся микробы. Вакцина с мРНК вместо этого будет нести инструкции - закодированные в мРНК - которые позволят клеткам организма вырабатывать собственные вирусные белки. Такой подход, по мнению доктора Вайсмана, будет лучше имитировать реальную инфекцию и вызовет более сильный иммунный ответ, чем традиционные вакцины.

Это была необычная идея, которая, по мнению немногих ученых, могла сработать. Такая хрупкая молекула, как мРНК, казалась маловероятным кандидатом в вакцины. Рецензенты грантов тоже не были впечатлены. Его лаборатории пришлось работать на стартовые деньги, которые университет выделяет новым преподавателям для начала работы.

К тому времени в лаборатории можно было легко синтезировать мРНК для кодирования любого белка. Доктора Вайсман и Карико вводили молекулы мРНК в человеческие клетки, растущие в чашках Петри, и, как и ожидалось, мРНК давала клеткам команду производить определенные белки. Но когда они ввели мРНК мышам, животные заболели.

"Их шерсть взъерошилась, они сгорбились, перестали есть, перестали бегать", - говорит д-р Вайсман. "Никто не знал, почему".

В течение семи лет пара изучала работу мРНК. Бесчисленные эксперименты не увенчались успехом. Они блуждали по одному тупику за другим. Их проблема заключалась в том, что иммунная система воспринимает мРНК как часть вторгшегося патогена и атакует ее, в результате чего животные заболевают, а мРНК уничтожается.

В конце концов, они разгадали загадку. Исследователи обнаружили, что клетки защищают свою собственную мРНК с помощью определенной химической модификации. Поэтому ученые попробовали внести такое же изменение в мРНК, сделанную в лаборатории, прежде чем вводить ее в клетки. Это сработало: мРНК была принята клетками, не вызвав иммунного ответа.

По словам доктора Вайсмана, их работа, опубликованная в 2005 году, была отвергнута журналами Nature и Science. В итоге исследование было принято нишевым изданием под названием Immunity. Так же, как игнорировалась сама мРНК, никого не волновало, что они могут заставить клетки принимать мРНК. В лучшем случае это представляло академический интерес.

Жировая оболочка

Несмотря на скептиков, доктора Карико и Вайсман верили, что их открытие может изменить мир. Теперь они знали, как защитить мРНК, когда она находится внутри клетки. Но для того, чтобы работать в качестве вакцины или лекарства, хрупкие молекулы должны были быть защищены в кровотоке, чтобы предотвратить их разрушение на пути к клеткам.

Как оказалось, команда биохимиков из Ванкувера уже много лет спокойно занималась революционными способами доставки генетического материала в клетки. Это невероятное партнерство помогло создать мРНК-вакцины.

Главарем команды был долговязый мужчина по имени Питер Куллис, который собирался стать физиком-экспериментатором, а не биохимиком. Но он почувствовал, что самые большие открытия в физике были сделаны десятилетиями ранее, и отправился на поиски более пустынных научных пастбищ.

Он нашел его в области биологических мембран: внешнего слоя жиров, называемых липидами, который покрывает триллионы клеток тела, отделяя водянистую внешнюю среду от внутренней. Доктор Куллис задался вопросом, сможет ли он создать собственные липидные мембраны, в которые будут помещаться лекарства или генетический материал и доставляться в клетки.

В 1990-х годах лекарства на основе мРНК почти ни у кого не вызывали интереса, но генная терапия была в моде как метод изменения определенных генов для лечения или излечения болезней. Для того чтобы эти препараты успешно доставляли новый ген пациенту, им требовалась своего рода посылка FedEx. И компания Inex, соучредителем которой был доктор Куллис, взялась за поиски такой упаковки.

Проект был очень сложным. Он работал с жировыми глобулами размером в одну сотую часть клетки. Человеческие клетки имеют систему сложнейших защитных механизмов, препятствующих проникновению чего-либо, кроме пищи. А некоторые версии его липидов были чрезвычайно токсичны и имели электрические заряды, способные разорвать клеточные мембраны.

Большой прорыв произошел, когда он и его команда выяснили, как управлять положительным зарядом на жировых оболочках, говорит Томас Мэдден, работавший с доктором Куллисом в компании Inex. Жировые пузырьки заряжались, когда ученые загружали в них ДНК, но заряд и токсичность исчезали, когда их вводили в кровь.

Но технические проблемы оставались, и ванкуверские химики решили, что больше денег можно заработать на других видах лекарств. Доктор Куллис сместил фокус, лицензировав липидную технологию для некоторых применений новой компании Protiva, главным научным сотрудником которой был мягко говорящий биохимик по имени Ян Маклахлан.

В 2004 году команда доктора Маклахлана сделала еще один важный шаг вперед: он заключил генетический материал внутри жировой оболочки таким образом, чтобы позволить фармацевтическим компаниям увеличить производство, и изменил соотношение липидов, чтобы большее количество ценного груза не улетучивалось. Команда также работала над тем, чтобы клетки не просто разрушали генетический материал сразу после его поступления.

Рассматривая эти достижения как критические для создания лекарств на основе мРНК, доктор Карико дважды в течение последующих лет пытался убедить доктора Маклахлана работать вместе.

Но помешали деловые споры. В первый раз она загнала его в угол на конференции и умоляла отдать ей липиды. Он отказался, потому что ее университет настаивал на получении прав на интеллектуальную собственность Protiva, сказала д-р Маклахлан. Во второй раз, когда доктор Карико начал работать в BioNTech, доктор Маклахлан полетел в их офис в Майнце, Германия, чтобы попытаться заключить сделку. Доктор Карико тоже посетил Ванкувер. Но доктор Маклахлан сказал, что предложение компании было несерьезным. "Наши акционеры распяли бы нас", - сказал он.

Protiva также была вовлечена в борьбу за интеллектуальную собственность с новой фирмой, соучредителем которой был д-р Куллис. Разочарованный, доктор Маклахлан ушел из компании и купил дом на колесах, чтобы путешествовать со своей семьей.

В конечном итоге именно команды доктора Куллиса работали с производителями вакцин над тем, как обернуть мРНК в липиды - что было большим отклонением от первоначальных целей ученых. "Мы совсем не собирались двигаться в этом направлении", - говорит доктор Куллис.

Колеблющиеся шипы

Работа над мРНК и липидными оболочками была двумя частями головоломки, которая сложилась в 2020 году в вакцинах Covid. Но третьим компонентом было выяснение точного кода мРНК, который направит клетки на создание наиболее эффективной версии белка шипа коронавируса.

И эта важнейшая информация была получена в результате длительного сотрудничества между докторами Маклелланом и Грэхемом, которые работали вместе еще с тех времен, когда они сидели рядом друг с другом в Исследовательском центре вакцин.

Когда доктор Маклеллан готовился к открытию собственной лаборатории в Дартмуте в 2013 году, они с доктором Грэхемом обсуждали, на чем должна сосредоточиться новая лаборатория. У его наставника был неожиданный ответ: коронавирусы. Это был класс вирусов, которые обычно не вызывают ничего хуже простуды и вызывают скудный интерес со стороны финансирующих организаций. Посвятить им лабораторию было бы рискованно.

Но MERS недавно начал распространяться в верблюжьих сараях и на скотобойнях на Ближнем Востоке. Всего 11 лет назад в Южном Китае появился другой смертельный коронавирус, атипичная пневмония. И для молодого исследователя, пытающегося заявить о себе, отсутствие внимания к коронавирусам означало меньшую прямую конкуренцию за исследовательские гранты и подписанные результаты.

"Когда мы говорили об этом, казалось, что у нас, возможно, 10-летний период для новых побочных явлений", - сказал д-р Маклеллан.

MERS, как и все коронавирусы, имеет любопытную особенность, напоминающую изменяющие форму белки вируса гепатита В: причудливые шипы на его поверхности, которые цепляются за человеческие клетки. Они препятствовали всем попыткам создать вакцину. Шип MERS был особенно грозным, настолько, что ученым с трудом удалось воспроизвести и выделить его в лаборатории. Он был большим, покрытым густым кустом сахаров и очень нестабильным.

"Это был настоящий кошмар", - говорит доктор Маклеллан.

Дело осложнялось тем, что д-р Грэм не смог получить образцы от кого-либо, зараженного MERS на Ближнем Востоке.

После многих лет, когда западные ученые прыгали с парашютом в страны с низким уровнем дохода для проведения исследований, в которых не участвовали местные исследователи, особенно во время кризиса СПИДа, правительства "стали очень бережно относиться к своим образцам", - сказал д-р Грэм.

Когда молодой ливано-американский исследователь гриппа в его лаборатории Хади Яссине оправился от болезни после поездки в Мекку, доктор Грэм подумал, что он мог быть заражен MERS. Но оказалось, что это был вирус простуды, известный как HKU1.

Именно тогда к доктору Грэхему пришло озарение: Самые скучные коронавирусы в мире могут содержать критические уроки о самых опасных из них.

Как и другие коронавирусы, HKU1 имел страшный всплеск - и, с некоторыми изменениями, он держался устойчивее, чем у вируса MERS. Через несколько лет команда - в которую теперь входил Эндрю Уорд, эксперт Исследовательского института Скриппса по замораживанию белков для их неподвижного хранения под электронным микроскопом - опубликовала в журнале Nature замысловатые изображения шипа HKU1. Впервые ученые визуализировали белок шипа коронавируса человека в той начальной форме, которую он принимает перед прикреплением к клеткам.

"Можно считать это удачей, - сказал недавно доктор Яссин о своей давней простуде, - а можно считать это благословением".

Теперь команда решила использовать то, что они узнали о шипах на вирусе простуды, для того, чтобы установить белки на их настоящем противнике - вирусе MERS. От этого зависело создание вакцины.

Проблема заключалась в том, что шипы, которые они создавали в лаборатории - путем добавления генетических инструкций в клетки млекопитающих в колбе - редко были стабильными и постоянно меняли форму, что делало их гораздо менее эффективными для использования в вакцине.

Ученым нужно было зафиксировать шип на месте. Это была сложная задача, поэтому доктор Маклеллан обратился за подсказками к карте, которую он построил для шипа вируса простуды.

Вместе с д-ром Маклелланом над этой проблемой в лаборатории Дартмута работал Нианшуан Ванг, постдокторант из Китая, который считал, что атипичная пневмония и MERS предвещают грядущие вспышки более серьезных коронавирусов.

Работа доктора Ванга, как и многих других младших ученых в американских исследовательских лабораториях, заключалась в том, чтобы проводить одинокие часы за лабораторным столом, необходимые для реализации невероятных идей его босса. Самые крупные открытия часто зависят от тех исследователей, многие из которых являются амбициозными студентами из-за пределов США, которые работают над началом своей собственной карьеры, даже играя роль второго плана в чужой.

В данном случае доктор Ванг работал над вирусом, который он хорошо знал. Сын крестьян из небольшой деревни на востоке Китая, он еще в детстве заинтересовался научными концепциями, лежащими в основе жизни животных, а позже помог китайской команде сделать важнейшие открытия в области MERS. Прочитав об исследованиях доктора Маклеллана в области R.S.V., доктор Ванг подал заявление о приеме в его дартмутскую лабораторию, и вскоре ему было поручено удерживать неподвижные белки-шипы вируса MERS.

Отчасти их склонность к изменению формы заключалась в том, что у них были карманы пустого пространства. Поэтому доктора Маклеллан и Ванг сначала попробовали заполнить их молекулярным клеем - "заполнение полостей", назвал это доктор Маклеллан. Затем они попробовали вставить две молекулы, которые, находясь достаточно близко, образовывали связь, прикрепляя подвижную часть шипа к более устойчивой. Но оба эти метода не сработали.

Третий подход дал отличные результаты. Используя карту HKU1 в качестве грубого ориентира, они остановились на особенно слабом соединении шипа и добавили две жесткие аминокислоты. Эти изменения сделали всю конструкцию более жесткой.

Однако к тому времени, когда они усовершенствовали метод, эпидемия MERS уже давно закончилась, и интерес к коронавирусам угас. Отклоненное пятью престижными научными журналами, исследование оказалось похороненным в менее известной публикации и патентной заявке 2017 года.

Это была единственная статья д-ра Ванга в журнале, написанная первым автором, за три года работы, что было далеко не так важно для престижной научной работы в США, к которой он так стремился.

Д-р Ванг говорит, что отсутствие признания было очень болезненным: Это была изнурительная, часто скучная работа, которая лишала его времени на общение с женой и маленькой дочерью и оставляла семью без средств к существованию.

Но все обиды исчезли, когда в начале 2020 года, за несколько месяцев до ухода доктора Маклеллана из новой лаборатории Техасского университета в Остине в фармацевтическую компанию, доктор Ванг помог ему найти старые находки для создания вакцины против коронавируса.

"Маленькая вещь может на самом деле изменить область и даже изменить мир", - говорит д-р Ванг. "Это была первая мысль для меня".

Снова в седле

В 5:30 утра 31 декабря 2019 года доктор Грэм, который регулярно начинал свой день до рассвета, работал в своем домашнем кабинете, когда увидел новостное сообщение от ProMed, списочного сервера для экспертов по инфекционным заболеваниям по всему миру. В Ухане, Китай, распространялась новая пневмония. В 5:54 он отправил электронное письмо в свою лабораторную группу: "Мы должны следить за этим".

Через неделю он узнал, что новая пугающая болезнь была вызвана коронавирусом - тем самым классом патогенов, на котором он сосредоточил свое внимание много лет назад, когда большинство других ученых их игнорировали.

Он позвонил своему старому сотруднику доктору Маклеллану, чья лаборатория делила время между коронавирусами и другими патогенами. Когда зазвонил его мобильный телефон, доктор Маклеллан просматривал лыжный магазин в Парк-Сити, штат Юта, ожидая, пока его сноубордические ботинки будут отформованы. Увидев определитель номера, он подумал, что доктор Грэм звонит, чтобы поздравить его с Рождеством.

Вместо этого доктор Грэм сообщил доктору Маклеллану мрачные новости. "Нам нужно вернуться в седло", - сказал он. "Это наше время".

Доктор Маклеллан отправил смс в свою лабораторию, чтобы сообщить им новость. Несколько дней спустя, когда китайские исследователи опубликовали в Интернете генетическую последовательность вируса, они приступили к работе.

Используя то, чему они научились, работая над вирусом простуды доктора Яссина и MERS, команда сосредоточилась на пиках и в течение нескольких дней разработала генетические последовательности, используя важнейшую технику цементирования, которую усовершенствовали доктора Маклеллан и Ванг.

А 15 февраля д-р Грэм и д-р Маклеллан опубликовали статью с подробным описанием структуры шипа на сайте для научных рукописей. Позже исследование было опубликовано в журнале Science.

"Это очень много значит", - сказал доктор Маклеллан. "Поскольку мы опубликовали, куда помещать стабилизирующие мутации, другие компании могут использовать это".

Разработанная командой техника стабилизации была крайне важна для мРНК-вакцин, производимых компаниями BioNTech (которая к тому времени заключила партнерство с Pfizer) и Moderna, а также для некоторых не мРНК-вакцин.

Как только ученые компаний Moderna и BioNTech получили генетические последовательности шипиков, они синтезировали молекулы мРНК в своих лабораториях, применяя ту же химическую технологию, которую доктора Вайсман и Карико освоили 15 лет назад. Они завернули свой генетический груз в защитную жировую оболочку, подобную той, что впервые придумали канадцы. Они разлили полученную прозрачную жидкость в крошечные стеклянные флаконы и отправили их на первые испытания на людях.

Для проведения важных клинических испытаний Moderna правительство снова полагалось на свои прошлые инвестиции в H.I.V. 3 марта 2020 года, когда коронавирус распространялся, доктор Фаучи позвонил доктору Ларри Кори, вирусологу из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона и директору правительственной сети клинических испытаний вакцин против H.I.V., насчитывающей 21 год. "Пришло время поворота", - сказал доктор Фаучи.

Примерно на 100 участках в рамках программы будут одновременно испытываться четыре вакцины: мРНК-вакцина от Moderna, а также не мРНК-вакцины от Johnson & Johnson, AstraZeneca и Novavax. (Компания Pfizer решила самостоятельно испытать вакцину BioNTech).

"Мы хотели, чтобы все они добились успеха", - говорит доктор Кори.

Команда набрала 30 000 добровольцев - задача не из легких. Для этого требовалось набирать по 2000 человек в день - гораздо больше, по словам д-ра Кори, чем когда-либо пытались набрать для испытаний.

К ноябрю были получены первые результаты испытаний мРНК-вакцины компании Pfizer-BioNTech.

Это была кульминация десятилетий фундаментальных открытий, от которых раньше отмахивались как от неинтересных. Чтобы прийти к этому, сотни исследователей пытались, терпели неудачи, меняли курс и добивались постепенного прогресса в различных областях, никогда не зная наверняка, что все их усилия когда-нибудь окупятся.

Если эти вакцины Covid сработают, знал доктор Грэм, они могут проложить путь к созданию других новых вакцин против таких разных заболеваний, как простуда, грипп и рак, и даже против самого неуловимого вируса, H.I.V..

Днем 8 ноября он находился в своем домашнем кабинете, когда ему позвонили и сообщили о результатах исследования: 95-процентная эффективность, намного лучше, чем кто-либо смел надеяться.

"Это работает!" - сказал он жене. Двое его внуков, 5 и 13 лет, подошли к его рабочему столу и обняли его спереди. Его жена и сын обняли его сзади. А вирусолог начал рыдать.